了解胰岛素、胰高血糖素与GIP之间的复杂关系

金伯利·艾尔博士一直热爱科学。在学校里，她喜欢化学和数学，最初她想成为一名分析化学家。但在她大三的时候，生活向她扔了一个曲线球。她被诊断为1型糖尿病，这是一种自身免疫性疾病，胰腺中产生胰岛素的β细胞被破坏，最终停止产生胰岛素。“就这么一个小细胞，却改变了我的整个人生，”她说。

和所有1型糖尿病患者一样，她每天都要注射胰岛素才能活下来。尽管她每天都在与疾病作斗争，但她并没有失去对科学的热情。她的疾病促使她改变了学习方向，攻读生物医学研究生学位。她在印第安纳大学医学院获得细胞生理学博士学位，后加入杜克大学医学系Jonathan Campbell博士的实验室做博士后。她的研究重点是了解胰岛素和胰高血糖素是如何调节能量代谢的——正是这个系统在她自己的身体里出了问题。具体来说，她研究了一种叫做“肠促胰岛素效应”的现象。

肠促胰岛素的效果

当通过静脉注射葡萄糖给人时，他们的血糖会上升，然后慢慢下降。然而，当口服葡萄糖时，血糖水平下降得更快。原因是肠道可以检测到营养物质，并刺激某些因子(“肠促胰岛素”)的释放，这些因子向胰腺发出信号，让其分泌胰岛素，帮助调节血糖水平。这就是所谓的“肠促胰岛素效应”。最重要的肠促素之一是葡萄糖依赖性的嗜胰岛素多肽(GIP)。

胰腺由各种类型的胰岛细胞组成，包括α细胞和β细胞。几十年来，生物课上一直教授的是α细胞分泌胰高血糖素来提高血糖水平，β细胞分泌胰岛素来降低血糖水平。胰高血糖素和胰岛素长期以来被描绘成相互对抗的敌人。当检测到高血糖时，GIP从肠道释放，并与β细胞上的GIP受体结合，然后刺激胰岛素分泌，降低血糖。但GIP也刺激胰高血糖素的分泌。事实上，GIP受体在α细胞和β细胞中都有表达。那么，如果胰岛素和胰高血糖素的作用是相反的，为什么GIP会同时诱导胰岛素和胰高血糖素的分泌呢?这似乎是拼图中缺失的一块，艾尔博士决心要找到它。

GIP的双重作用

El博士开始通过观察GIP刺激胰高血糖素分泌的理想环境来研究这一缺失的部分。以前大多数关于肠促胰岛素效应的研究都集中在葡萄糖的作用上。然而，在现实世界中，除了碳水化合物，我们的食物还包括多种营养成分，比如分解成氨基酸的蛋白质。

她假设氨基酸可能是α细胞的营养“燃料”，就像葡萄糖是β细胞的燃料一样。她的研究结果表明，事实上，GIP和氨基酸之间存在协同作用。“当我们给予GIP时，我们会得到一点胰高血糖素。当我们提供氨基酸时，我们也会得到一些胰高血糖素。但当我们同时给予GIP和氨基酸时，我们会得到大量的胰高血糖素，”她说。这是改变我们对GIP的作用以及胰高血糖素和胰岛素之间关系的认识的缺失部分。

结果表明，GIP通过双重作用刺激胰岛素分泌:1)在葡萄糖存在的情况下，GIP直接刺激β细胞分泌胰岛素;2)在氨基酸存在的情况下，GIP刺激α细胞诱导胰高血糖素分泌，向β细胞发送诱导胰岛素分泌的信息。

“在过去，人们认为这种关系是胰岛素驱动葡萄糖下降，胰高血糖素驱动葡萄糖上升，它们有点相互对抗。但我们发现，它们实际上是相互交流的。”“事实上，β细胞上确实有胰高血糖素受体。我们实验室之前的研究表明胰高血糖素与β细胞对话以增加胰岛素分泌。所以它们并不是一直都是对立的;我们看到细胞之间有更多的相互作用。这对于维持适当的胰岛激素水平来调节血糖非常重要。这在一个健康的人身上是如此的完美——这太神奇了!”

胰岛生物学研究方法

研究胰岛生物学具有挑战性，因为胰岛细胞不断对变化的刺激作出反应，而且变化发生得很快。为了及时捕捉这些反应，El博士使用了一种叫做“渗透”的方法。这些胰岛被放置在小室中，含有刺激的溶液通过它们。胰岛的反应是分泌胰高血糖素或胰岛素等激素，并且每分钟收集分泌的样本。

然而，收集样本只是第一步。在El博士的案例中，样本的收集需要很长时间，她可以在一次实验中生成1200个样本!下一个挑战是分析大量的样本。传统的胰高血糖素检测方法是ELISA，不仅成本高，而且时间长。实验室要么要花费大量的时间和金钱来分析所有的样品，要么分析较少的时间点并失去分辨率——这两种情况都不是理想的。

El博士能够使用新的Lumit™胰高血糖素免疫分析法解决这一问题。该试验不需要任何清洗步骤，可以在384孔板中进行。“有了Lumit™检测技术，我们可以测量每个样本，而且速度非常快。ELISA是一种隔夜检测，而Lumit™检测I可以在2小时内进行。相差16个小时!我有很多时间可以做其他事情，”她说。“如果我很忙，我可以每周做两次渗水。在我进行下一个实验之前获得这些数据对我来说非常有用。”

胰高血糖素的未来

几十年来，胰高血糖素一直被视为“坏人”。人们认为糖尿病患者的胰高血糖素水平高，这就是导致疾病的原因。正因为如此，任何可能增加胰高血糖素的药物靶点，如GIP，都被忽略为治疗糖尿病的潜在靶点。然而，艾尔博士的研究表明，高胰高血糖素水平可能不是疾病的原因。相反，胰岛细胞可能是通过诱导更多的胰高血糖素分泌来补偿低胰岛素。“这项研究表明胰高血糖素并不是那么糟糕。仅仅因为某些东西能诱导胰高血糖素，并不意味着它不能成为治疗的目标，”她说。

未来，埃尔博士希望确定诱导胰高血糖素分泌的药物是否可以用于对抗像她这样需要自我注射胰岛素的患者的低血糖，这些患者出现胰岛素过量和严重低血糖的风险更高。她的研究可能会带来治疗糖尿病的新疗法，并使全球数百万患者受益。当回顾自己选择生物医学研究的决定时，她说:“我认为这对我来说真的是一个很好的改变。它很有趣，与现实世界相关。很容易看出我的研究如何影响一个人，这让我觉得很有成就感。这对任何患有糖尿病的人来说都是一场斗争。这是每天、每小时都在发生的事情——它总是在那里。所以，找到一种减轻压力的方法是我的动力。”

参考:El, K。等．(2021)GIP通过对α细胞和β细胞的双重作用介导肠促胰岛素效应和糖耐量。Sci副词．7, eabf1948。