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微卫星不稳定性资源中心

微卫星不稳定性(MSI)是癌细胞中微卫星重复序列插入或删除错误的积累,其原因是一个或多个主要DNA错配修复蛋白(dMMR)的功能缺陷。在整个基因组中发现的单核苷酸(均聚物)重复微卫星序列对转录错误特别敏感。因此,高频微卫星不稳定性(MSI-H)被认为是某些主要DNA MMR基因突变或甲基化沉默存在的标志。

历史上MSI被用来筛查林奇综合征,一种主要的遗传癌症倾向。最近,MSI状态被重新发现作为免疫治疗反应的生物标志物,使MSI状态成为遗传学和免疫肿瘤学应用越来越相关的工具。

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MSI是什么?

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MSI在癌症研究和诊断中的意义

自1993年微卫星不稳定(MSI)与林奇综合征(一种遗传性非息肉性结肠癌)的关系首次被报道以来,它就与癌症有关(1、2).林奇综合征是由主要DNA错配修复基因的突变引起的。除了结直肠癌,林奇综合征还与其他几种癌症有关,包括子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌。MSI分析与免疫组化(IHC)一起作为筛查试验,以确定林奇综合征的可能性。这些检测的结果可以指示是否应该对林奇综合征进行更具体的基因检测。

导致MSI的一个或多个主要DNA错配修复蛋白(dMMR)的功能缺陷也会导致遗传不稳定,并与肿瘤的致癌性密切相关(3).dMMR肿瘤表现为突变(高突变)数量的增加和由于这些突变而出现的新抗原的预测数量的增加(4、5).因此,高频MSI (MSI- h)肿瘤在启动免疫反应方面更有效。在某些癌症中,MSI的存在预示着良好的免疫治疗反应,并可用于指导治疗决策(6)

microsatelliteinstability

近年来,由于发现MSI在肿瘤组织中的存在可以预测抗pd -1免疫疗法的阳性反应,对MSI的兴趣激增(4、5).以PD-1等蛋白质为靶点的免疫检查点抑制剂疗法已经彻底改变了癌症治疗方案,成功地治疗了某些癌症(2).当癌细胞中DNA复制的错误没有得到纠正时,它们就会产生被称为突变相关新抗原(MANA)的“外来”蛋白质,这种蛋白质可以被免疫系统检测到。表达这些蛋白的肿瘤能有效启动免疫反应,随后对免疫疗法(如免疫检查点抑制剂疗法)敏感。

为了最有效地使用免疫疗法,重要的是确定可用于预测易感性的准确生物标志物。一些生物标记物,如PD-1表达,可以准确预测某些癌症类型对免疫治疗的反应(7).MSI-H(由基于pcr的检测或NGS确定)或dMMR(由免疫组化(IHC)确定)被认为是这些治疗的预测性生物标志物。MSI状态是第一个被批准用于临床的生物标志物,可作为免疫治疗反应的预测指标,与肿瘤类型无关(7、8)


引用:

  1. 博兰,C.R.和林奇,H.T. (2013)Fam公司。癌症12, 45-57。
  2. 博兰,下午,尤尔格伦,M.B.和博兰,C.R. (2018)CA癌症J临床68 (3), 217 - 31所示。
  3. 巴雷蒂,M.和Le, D.T.(2018)错配修复在癌症。杂志。Therap189, 45 - 62。
  4. 勒,D.T.et al。(2015) PD-1阻断在错配修复缺陷肿瘤中的应用。心血管病。j .地中海372, 2509年。
  5. Dudley, j.c., Lin, M.T, Le, D.T.和Eshleman, J.R.(2016)微卫星不稳定性作为PD-1封锁的生物标志物。中国。癌症。Res22, 813年。
  6. 康、S。et al。(2018)医学(巴尔的摩).297 (9), e0019。
  7. 达菲,M.J.和Crown, J. (2019)中国。化学651228 - 38。
  8. 李,K。et al。(2020)癌细胞国际20 (16)